今天的《科学-转化医学》杂志发表一篇由华人免疫大牛邹伟平、陈列平教授和斯隆的Wolchok教授撰写的一篇关于目前PD-1信号通路在抗癌领域研究的综述。目前最为活跃的领域一是根据肿瘤、免疫细胞标记、基因变异、表观遗传基因异常、以及环境信号如胃肠道菌群预测阻断PD-1信号通路的临床应答。二是有根据的选择与PD-1/PD-L1抗体的组合疗法以扩大应答人群，延长应答时间。似乎针对免疫疗法的动物模型建立没有太多活动。
【药源解析】：这几位作者都是免疫界的大佬，而我有限的免疫知识都是来自YouTube University。所以我只能简单重复一下该文核心观点，我主要从终端用户的角度解读一下目前这些研究活动。
关于生物标记我认为作者相信PD-L1在肿瘤和几类免疫细胞的表达是预测肿瘤恶性程度以及PD-1抗体疗效的可靠生物标记，但是目前的探针取样手段不一定能全面检测PD-L1表达，新的影像技术可能会更准确。另外PD-L1受免疫环境影响不太稳定，也影响这个标记作为预测应答的价值。肿瘤基因变异也有一定的预测能力，但高变异率不一定就免疫原性更高，虽然PD-1抗体疗效最好的黑色素瘤和肺癌都变异率较高。表观遗传基因控制的TH-1趋化因子表达水平、胃肠菌群也对应答有一定预测价值。作者提到的所谓“inflamed肿瘤”综合了这些预测因素，粗略相当于应答指数。
扩大PD-1抗体应答人群的主要思路是组合疗法。抑制控制TH-1趋化因子表达的表观遗传蛋白如EZH2抑制剂是个方向。和过继T细胞疗法如前几天讲到的体外扩展TIL和基因改造的TCR复方也有理论基础，但作者提到现在没有直接证据表明针对肿瘤新抗原的T细胞在PD-1抗体治疗中参与了肿瘤的清除。解除肿瘤微环境的其它免疫抑制因素如Treg、COX2，以及通过调控TNF通路继续激活T细胞也是一个选择。另外肿瘤疫苗、肿瘤病毒、化疗、放疗也都可以和PD-1抗体联合作为复方。但是我个人认为如何在临床前准确优化、遴选这些组合至关重要。
前两天我们讲到建立足够可靠的临床前筛选模型和预测病人应答标记是免疫疗法可持续发展的前提。我们为施贵宝在绝大多数人质疑免疫疗法、辉瑞放弃第一个CTLA4抗体tremelimumab的恶劣环境下发现Yervoy、Opdivo点赞，但是制药工业不能被这些药物的巨大成功所迷惑而忘记了新药开发的风险。不可否认我们对免疫疗法的理解有了长足的进步，但PD-1是百年免疫疗法开发中第一个真正成功的例子。如果把没吃饱之前买的那些包子都算上，PD-1抗体的开发成本是惊人的。进入临床的免疫疗法需要经过适当的优化和遴选，病人必须有一定应答标记，组合疗法要有相对可靠的科学依据。否则免疫疗法可能成为生物制药投资的一个黑洞。